Fizyoloji ve Tıpta Nobel Ödülü - 2013 • Daria Spasskaya • "Elementler" Üzerine Bilim Haberleri • Nobel Ödülleri, Tıp, Fizyoloji

Fizyoloji ve Tıpta Nobel Ödülü – 2013

Şek. 1. Fizyoloji ve Tıpta 2013 Nobel Ödülü Kazananlar (soldan sağa: Thomas Südhof, Randy Shekman, James Rothman). 2013 yılında Fizyoloji ve Tıp alanında Nobel Ödülü'nün duyurulmasından derginin internet sitesinde yer alan resim doğa

2013 yılında, en prestijli bilimsel ödül, hücrelerimizdeki ana ulaşım sistemi olan vesiküler ulaşım mekanizmalarını açığa çıkarmak için Randy Shekman, James Rothman ve Thomas Südhof'a sunulmuştur. Vezikül veziküller içinde paketlenmiş çeşitli moleküller sürekli bir hücre bölünmesinden diğerine gönderilir ve ayrıca dışarıda salgılanır. Her hücresel bölümde hem “adres” olarak hem de “postane” olarak hareket eden bir protein kompleksi sayesinde tam teslimat mümkündür. Yeni pişirilen Nobel ödüllülerin çalışmaları, bu mekanizmanın ayrıntılarıyla açıklığa kavuşmasına izin verdi: hangi genler veziküler nakil sisteminin bileşenlerini, hangi proteinlerin yer aldığını ve nihayet hücre içi ve hücre içi trafik nasıl düzenlendiğini kodladı.

Bu yıl Nobel Ödülü'nü kazanan eser, tek bir parlak keşfin ya da bilimsel bir atılımın sonucu değildir.Bu, uzun yıllar süren sıkı çalışmanın bir sonucudur, bu sayede hücre fizyolojisi – hücre içi ulaşımdaki temel süreçlerden biri ayrıntılı olarak incelenmiştir. Üç bilim adamı – Randy Shekman, James Rothman ve Thomas Südhof – her biri farklı yaklaşımlar (genetik (Shekman), biyokimyasal (Rothman) ve fizyolojik (Südhof) kullanarak bu çalışmaya katkıda bulunmuştur.

James Rodman (James E. Rothman) 1950'de Massachusetts, ABD'de doğdu. 1976 yılında Harvard'da doktorasını tamamladıktan sonra daha az ünlü Massachusetts Institute of Technology'de çalıştıktan sonra Stanford Üniversitesi'nde vesicular transport alanında araştırma yapmaya başladı. Halen Yale Üniversitesi'nde hücre biyolojisi bölümünü yöneten bir profesördür.

Randy Shekman (Randy W. Schekman) 1948'de ABD'nin Minnesota eyaletinde doğdu. 1959 yılında Nucleic asit sentez mekanizmasını keşfeden Arthur Kornberg, 1959 Nobel Ödülü sahibi Arthur Kornberg yönetiminde Stanford'da doktora derecesini aldı. Daha sonra Shekman, halen Moleküler ve Hücre Biyolojisi Bölümünde profesör olarak çalıştığı Berkeley'deki California Üniversitesi'ne taşındı.

Thomas Südhof (Thomas C.Südhof) 1955 yılında Almanya'nın Göttingen şehrinde doğdu. Ödüldeki meslektaşlarının aksine, tıp doktoru (1982) derecesini ve ardından nörokimya derecesini aldı. Ancak, Südhof bir Alman bilim adamı için uzun süre kalmadı: 1983'te Dallas'taki Texas Southwestern Üniversitesine taşındı ve burada Michael Brown ve 1985'te Nobel ödüllü kolesterol metabolizması için çalışan Joseph Goldstein ile çalıştı. Halen Stanford Üniversitesi'nde Moleküler ve Hücresel Fizyoloji Bölümü'nde profesördür.

Ökaryotik bir hücre, hayati aktivitesi sırasında birçok “bölünme” içeren karmaşık bir yapı olduğundan, kargoyu bir bölmeden (bölme) diğerine aktarmak ve bunları hücrenin dışına göndermek gerekir. Bu ihtiyaç, bölümler arasındaki işbölümünden kaynaklanmaktadır: örneğin, proteinler genellikle endoplazmik retikulumda bulunan ribozomlar üzerinde sentezlenir, ancak başka bir bölümde kullanılır veya tamamen salınır. Gönderinin adrese teslim edilmesi için, bir flakonda paketlenmelidir (Şekil 2) ve özel bir sinyal proteiniyle donatılmalıdır.Çeşitli moleküller kargo görevi görebilir: hormonlar (insülin dahil), enzimler, yapı proteinleri, vb. Hücresel transportun ayrı bir önemli örneği, nöronlar arasındaki sinyal iletimidir – sinaptik boşluğa aynı veziküller içine yerleştirilmiş nörotransmitterlerin salınması yoluyla gerçekleştirilir.

Şek. 2. Solda: bir kesecik, bir bilipid tabakasıyla çevrelenmiş bir kabarcıkdır – hücreyi sınırlayanla aynı zar. Sağda: İki nöronun temas noktasında sinapsın elektron mikrografisi; Nörotransmiter molekülleri içeren açıkça görülen sinaptik vezikül veziküller. En.wikipedia.org ve Stanford Üniversitesi'nden Görüntüler

Vesiküler transport çalışması sadece temel bir öneme sahip değildir: bozulmuş yük taşıma süreçleri, tip 2 diyabet ve epilepsi ile ilişkili hastalıklar arasında. Cins bakterileri Clostridiumbotulizm ve tetanozun etken maddeleri olan ve toksinlerinin yardımıyla sinaptik yarıklarda veziküllerin oluşumunda rol oynayan proteinleri bozarlar. Sonuç olarak, nörotransmitterlerin nöronlar arasında ya da nöron ve kas arasında salınması engellenir ve bu da felce yol açar.

Hücre içi ulaşımın varlığı yirminci yüzyılın başından beri bilinmektedir (veziküller, geleneksel bir ışık mikroskobunda görülebilir). Ancak, moleküler bir bakış açısıyla, bu sürecin detayları 1979 yılında Shekman'ın eserinin yayınlanmasıyla gün yüzüne çıkmaya başladı. PNAS. Fırıncı mayası üzerine çalışan Shekman ve meslektaşı Peter Novik, ürünleri normal hücre içi taşımayı sağlayan genleri tespit etti. Bilim adamları yüzlerce mutant maya suşunu analiz ettiler ve aralarında ısıya duyarlı mutasyonlar olarak adlandırılan taşıyıcıları seçtiler (bu hücreler normal olarak oda sıcaklığında büyürler, ancak 37 ° C'de tutulurlarsa, kırılmaların içinde birikmeye başlarlar). Seçilen mutantlar, hücre duvarına yerleştirilmek üzere normal olarak dışarı doğru enzimler ihraç edememiştir. Sıcaklık artışı ile, mikroskopta açıkça görülebilen bu hücrelerde veziküller birikmeye başladı (Şekil 3).

Şek. 3. Normal sıcaklıkta büyüyen maya hücrelerinin elektron mikrografları (B) ve mutasyonların aktivasyon sıcaklığında (D). Hücrenin içinde salgılanan enzimler içeren veziküllerin önemli birikimi fark edilir. Yazının resmi: P. Novick & R. Schekman.Sekresyon ve hücre yüzeyi büyümesi Saccharomyces cerevisiae // 'nin sıcaklığa duyarlı bir mutantında bloke edilir. Proc. Natl. Acad. Sci. Amerika Birleşik Devletleri. 1979, V. 76 (4). 1858-1862

Shekman, vesiküler nakil ile elde edilen mutantların genotipini ve nihai olarak endosplazmik retikulum, Golgi kompleksi veya hücre yüzeyi Sonraki çalışmasında, keseciklerin oluşumunda ara aşamalar keşfetti ve bunları belirli genlerdeki mutasyonlarla ilişkilendirdi (genler kısaltıldı). sek – salgılamadan).

James Rothman, çalışmasında diğer tarafın çalıştığı konuya yaklaştı. Birkaç yıl sonra Stanford laboratuarında, o ve meslektaşları nakil sürecini restore etti. in vitroyani in vitro. Bilim adamları, vesiküler stomatit virüsü proteinini memeli hücrelerindeki Golgi kompleksine taşıma işlemini yeniden yaratmaya çalışmaktadır (viral protein, hücrelerde büyük miktarlarda biriktiği ve çalışılması uygun olduğu için seçilmiştir). Birkaç ardışık makalede, Rothman, proteinin hücresel naklini ayrıntılı olarak açıkladı ve aynı zamanda, veziküllerin oluşumu ve taşınması için gerekli olan temel bileşenleri tanımladı.Bulunan ilk protein NSF (N-etilmaleimite duyarlı faktör) idi, daha sonra SNAP (çözünür NSF-bağlanma proteini) belirlendi. Shekman ile işbirliği içinde, NSF ve SNAP proteinlerinin, önceden Shekman tarafından tanımlanan genlerin ürünlerine karşılık geldiğini bulmuşlardır. sec17 ve saniye 18. Böylece, hücre içi nakil sürecinin ökaryotlar arasında evrensel olduğu ve hem maya hem de memelilerde ayrıntılarla çakıştığı ortaya çıktı.

Vezikül ile ilişkili proteinlerin izolasyonu üzerine çalışmalara devam eden Rothman, üç anahtar protein daha keşfetti: synaptobrevin, SNAP-25 ve sözdizimi. Bu proteinler daha önce başka bilim adamları tarafından sinapslarda (nöronlar arasındaki temas alanları) bulunmuştur, fakat işlevleri bilinmemektedir. Rothman, onlara SNARE grubunda (çözünür NSF-bağlanma protein reseptörleri) katıldı. Synaptobrevin veziküller ile ilişkiliydi ve SNAP-25 ve sintaksin hücre membranları ile ilişkiliydi. Bu keşif, Rothman'ın, hücre içi ve hücreler arası taşımacılık ilkesini açıklayan önemli bir hipotez olan SNARE hipotezini formüle etmesine izin verdi. Buna göre, iki gruba ait proteinler – v-SNARE (vesikül vezikülünden) ve t-SNARE (t – hedef 'hedef'), özellikle birbirlerini tanıyan, vezikül oluşumu ve doğum sürecine katılırlar. Özel tanıma nedeniyle, teslimat tam olarak doğru yerde gerçekleştirilir (Şekil 4).Hipotez Rothman ve diğer bilimsel grupların ileri çalışmalarında doğrulandı. (Synaptobrevin, diğer şeylerin yanı sıra, botulizm ve tetanozun gelişiminde bir hedeftir.)

Şek. 4. Hücrenin farklı bölümleri arasındaki veziküler transport prensibini (SNARE hipotezi) açıklayan şema. Kabarcıklar (kesecikler) organellerden birinin (örneğin, endoplazmik retikulum) zarını tomurcuklar ve v-SNARE ailesinin proteinlerinden biri olan bir “anahtar” alırlar. Doğru teslimat, hedef organelin, “kilit” olarak işlev gören t-SNARE ailesinin spesifik bir proteinine sahip olmasından kaynaklanmaktadır. Www.zoology.ubc.ca dan görüntü

Thomas Südhof bir nörofizyolog idi ve nöronlar arasındaki sinapslarda sinyal iletiminin nasıl gerçekleştiğini araştırdı. Sinaptik yarığa bir nörotransmitter bırakma süreci ile ilgileniyordu. Nörotransmiter molekülleri veziküller içine paketlenir ve tam olarak belirli bir zamanda iki nöronun zarları arasındaki boşluğa bırakılmalıdır (Şekil 2, sağ). Bu sürecin, kalsiyum konsantrasyonundaki hücre içi dalgalanmalara bağlı olduğu ortaya çıktı. Südhof, iki protein – kompleksin ve sinaptotagmine odaklandı.Şu anda (90'ların başlangıcı), belli bir hayvan geninin nakavt edilmesine izin veren teknoloji (bkz. Fizyoloji ve Tıpta Nobel Ödülü – 2007, “Elementler”, 12 Ekim 2007) yaygınlaşmıştır. Kompleks ya da sinaptotagmini kodlayan genlerin işlev bozukluğu olan fareler üzerinde çalışarak, bu iki proteinin kalsiyum konsantrasyonuna tepki verdiğini ve sürekli kontrolsüz vezikül oluşumunu engelleyen "kapı bekçileri" olduklarını belirlemiştir. Bir yandan, sinaptotaminin bir kalsiyum sensörü olduğu ve diğer taraftan SNARE proteinleri ile etkileştiği ve kesecik oluşumu mekanizmasını tetiklediği ortaya çıktı. Südhof, maya fenotipine karşılık gelen bir mutasyon olan Munc18 proteinini de tanımladı. sec1-1Shekman tarafından tarif edilmiştir. Bu protein ve ait olduğu aile, SM-proteinlerini (Sec / Munc) almıştır. SNARE proteinleri ile birlikte vezikül oluşumu sürecine katıldıkları ortaya çıktı.

Böylece, Shekman, Rothman ve Südhof'un eserleri, vezikül keseciklerinin katılımıyla hücre taşıma sistemini tanımlayan aynı mozaiğin parçaları haline geldi. Büyük ölçüde baloncukların nasıl oluştuğunu, teslim yerlerini nasıl bulduklarını ve oluşumlarının tam olarak belirli bir zamanda nasıl düzenlendiğini belirlemişlerdir.Bununla birlikte, mozaiğin bir parça içermediğine dikkat çekilebilir: hücrenin içindeki vesiküller kendi başına yüzmez, ancak özel motor proteinleri, dynein ve kinesin kullanarak mikrotübüller boyunca hücre iskeleti boyunca ilerler. Motor proteinleri ve 2012'de katılımlarıyla birlikte taşınması için, Amerikalı bilim adamlarının bir başka üçlü de prestijli Lasker Ödülü'nü aldı. Bu ödül Nobel'in öncüsü olarak kabul ediliyor, bu yüzden önümüzdeki yıllarda hücre içi taşımacılık resmindeki eksik bağlantı da en yüksek ödüle layık görüldü (bu yılın kazananlarının çeşitli zamanlarda Lasker ödülü kazananlar olduğu söylenmelidir).

kaynaklar:
1) Nobel Komitesi'nin internet sitesinde basın açıklaması.
2) J. Zierath, U. Lendahl. Vesicle Trafiğini Düzenleyen Makineler, Hücrelerimizde Önemli Bir Taşıma Sistemi. Nobel Komitesi'nin internet sitesinde yer alan makale.

Daria Spasskaya


Like this post? Please share to your friends:
Bir cevap yazın

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: