Kimyada Nobel Ödülü - 2012 • Vera Bashmakova, Alexey Paevsky • “Elementler” Üzerine Bilim Haberleri • Nobel Ödülleri, Kristalografi, Kimya, Moleküler Biyoloji

Kimyada Nobel Ödülü – 2012

2012 yılında Nobel Ödülü kazananları, Robert Lefkowitz (Robert Joseph Lefkowitz) ve Brian Kobilka (Brian Kobilka). Dukecheck.com ve www.zimbio.com sitesinden fotoğraflar

Nobel Komitesi 10 Ekim Çarşamba günü Kimyada Nobel Ödülü'nü açıkladı. Onlar Amerikalılar Robert Lefkowitz (Robert Joseph Lefkowitz) ve Brian Kobilka (Brian Kobilka) idi – G-proteini (veya hemi-spiral reseptörleri) ile birleşmiş reseptörler üzerinde çalışma için. Bu, çok dar bir araştırma alanı için ödülün verildiği bir şahıs gibi görünebilir, ancak bu benzersiz moleküller sayesinde, hücre zarına nüfuz eden yedi protein bobini, dış uyaranlara ve daha fazlasına tepki verebiliriz.

Kimyada 2012 yılında Nobel Ödülü 104. kez ödüllendirildi. 1916, 1917, 1919, 1924, 1933, 1940-1942'de bu adaylıkta hiç madalya kazanmamıştı. Lefkowitz ve Kobilka, bu adaylıkta 161. ve 162. Nobel ödülleri oldu. Frederick Sanger, tarihte kimya ödülünü iki kez (1958 ve 1980) alan tek kişidir.

Kimyada 104 ödülün 63'ü birer liberonun kazanmasıyla, 23'ü ise iki madalya, 18'i ise üçü arasındaydı.

Kazananların yaş ortalaması 57, en küçüğü ise 35 yaşında (1935), en eski John Fenn idi: En kısa süre önce Frederic Joliot, kararın verildiği sırada, Nobel komitesi 85 yaşındaydı (2002 ödülü).Kadınlar arasında, ikisi anne ve kızı olmak üzere dört kadın var. Bunlar, kimyadaki en genç kazananın eşi Maria Sklodowska-Curie (1911 Kimya Ödülü ve 1903 Fizik Ödülü) ve Irene Joliot-Curie (1935 Ödülü). Diğer ikisi ise Dorothy Crowfoot-Hodgkin (1964) ve Ada Jonath (2009).

Daha önce sözü edilen Frederick Senger ve Marie Curie'ye ek olarak, Kimyadaki Nobelates'in yanı sıra, 1954'teki Kimya Ödülü ve 1962'de Nobel Barış Ödülü'ne ek olarak “iki kez kazanan” bir başka Linus Pauling var.

Bu yılki seçim, Kimyada Nobel Ödülü ile ilgili iki trendi doğruladı. Öncelikle, her zamanki gibi, uzmanlar ve bahisçiler ödül için en muhtemel adayları aradı. (“Chemical Nobel”) Kuantum Noktaları Akira Fujishime için – Titanyum dioksit, Masatake Haruta ve Graham Hutschings'in yeni özelliklerini keşfetmek için – altın nanopartiküllerin katalitik özellikleri için – “Kimyasal Nobel” i temizledi. Fizyoloji ve tıpta bir ödül vermek tam olarak aynı başarı olacaktır. Bu, her iki kazananın da uzmanlaşmasıyla kanıtlanmıştır: Robert Lefkowitz kardiyolojide bir diplomaya sahiptir ve Brian Kobilka Yale Tıp Fakültesi mezunudur.Buna ek olarak, G-proteinlerinin kendileri için keşif ve çalışma için, Nobel Ödülü sadece fizyoloji ya da tıp (1994 yılında Alfred Gilman ve Martin Rodbell tarafından alındı) ile ödüllendirildi.

Robert Lefkowitz (Robert Lefkowitz) Polonya'dan gelen Yahudi göçmenlerin ailesinde 1943'te New York'ta doğdu. 1962'de New York'taki Columbia Üniversitesi'nde Columbia College'den bir lisans derecesi aldı ve 1966'da aynı üniversitede Genel Cerrahi ve Cerrahi Koleji'nden doktora derecesi aldı. 1968'den 1970'e kadar Ulusal Sağlık Enstitüleri'nde çalıştı, ardından Boston'daki Massachusetts Genel Hastanesine (MGH) geldi. C 1973 – Duke Üniversitesi'nde, 1973-1976'da paralel olarak, 1976'dan beri, Howard Hughes Tıp Enstitüsü'nde araştırmacı olarak Amerikan Kalp Derneği'nde (American Heart Association) araştırmacı olarak görev yaptı. Mevcut Lefkowitz laboratuvarı (Lefkowitz Lab) Duke Üniversitesi'nde "dayanır". 2007 yılında Amerika Birleşik Devletleri Başkanı'nın kararı ile Ulusal Bilim Madalyası verildi. Aynı yıl "Asya Nobel" ödülüne layık görüldü – Şov Ödülü (Shaw Ödülü).

Brian Kobilka 1955'te Minnesota eyaletinde Alman-Polonya kökenli bir aileye doğdu. Lisans derecesini Minnesota Üniversitesi'nden biyoloji ve kimya alanında tamamladıktan sonra Yale Üniversitesi Tıp Fakültesinden tıp fakültesi (MD) aldı.Washington Üniversitesi'nde staj yaptı ve Lefkowitz ile postdoc olarak çalışmaya gitti. 1987-2003 yılları arasında Howard Hughes Tıp Enstitüsü'nde araştırmacı olarak çalıştı. Mevcut Kobilka Lab, Stanford Üniversitesi'ndedir. 2007 yılında dergisi bilim Araştırmasını Arjantin’in yapısına, yılın atılımlarından biri olarak adlandırdı.

Lefkowitz'in araştırması, 1968'de Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) sisteminde bir araştırmacı konumuna geldiğinde başladı. Çalışması adrenokortikotropik hormon (ACTH) için reseptör çalışması ile ilgilidir.

Bilimsel danışman Lefkowitz, deneylerde radyoaktif olarak işaretlenmiş ligandları (reseptörün cevap verdiği moleküller) kullanacaktı: reseptöre “yapışan” ışıklı molekül, konumunu belirtmiş olmalıydı.

Güzel bir plandı; ama Lefkowitz bunu gerçekleştiremedi. Şimdi bunun ne kadar zor olduğunu anlıyoruz: az sayıda reseptör vardır ve bunlar zarın içine kazılmamışlardır, ancak bunlar boyunca ileri geri yüzer. İki yıl sonra, adrenokortikotropik hormon ve onun reseptörü Lefkowitz ile yapılan deneysiz deneyler, yine de umduğunu değil de, bazı başarılar elde etmeyi başardı: radyo hormonu kullanılarak plazmada orijinal hormon konsantrasyonunun çok doğru hesaplanması için bir teknik geliştirdi.(Lefkowitz RJ, Roth J, Pastan I, 1970. Adrenokortikotropik hormon için radioreceptor testi: Plazmada polipeptit hormonlarına yeni yaklaşım).

Bundan sonra Lefkowitz, Duke Üniversitesi'nde çalışmaya davet edildi. Bir takım attı ve dikkatini ACTH'den adrenaline ve reseptörlerine çevirdi. Bu alanda, onun ana keşiflerini yaptı.

O zamana kadar reseptörler hakkında çok fazla şey biliniyordu. Örneğin, 1960'larda, adrenalinin hücrelere etkisinin, özel bir protein türü olan G-proteinleri tarafından aracılık ettiği keşfedilmiştir (çünkü bunlar, guanosin trifosfatını (GTP) hidrolize edebildikleri için adlandırılmıştır).

Başka bir deyişle, reseptör bir şekilde adrenaline bağlanır bir şekilde G-proteinini etkiler, bir şekilde Hücrede bir çeşit reaksiyon kaskadı neden olur. Burada anahtar soru – ne şekilde Bütün bunlar oluyor ve bu sorunun cevabı yoktu. Bilim dünyasında, reseptörlerin çalışmalarını en çılgın olanlara kadar açıklamak için çok çeşitli teoriler kullanılmıştır: örneğin, hiçbir reseptör yoktur ve adrenalinin kendisi bir şekilde hücrenin içine nüfuz etmeyi ve metabolizmasını değiştirmeyi başarır.

Böylece Lefkowitz ve ekibi adrenal reseptörleri keşfetmeye başladı. Hizmette yenileri vardıLefkowitz tarafından bir hormonun konsantrasyonunu doğru olarak hesaplamak için geliştirilen yöntem ve bu araştırma alanında, kesin konsantrasyon bilgisi savaşın yarısıdır. Yıllar boyunca, bilim adamları, adrenalini veya analoglarını hücreler veya hücre özleri üzerinde bırakmışlardır; çeşitli maddelerin konsantrasyonlarının oranları özenle ölçüldü; hesaplanan termodinamik sabitler; Proteinlerin etkileşimini araştırdı. (Bu süre zarfında, iki tip adrenalin reseptörü, α ve β olduğu ve bundan daha fazlası, bu tiplerin her birinin birkaç alt tipten oluştuğu gösterilmiştir; Lefkowitz ekibi öncelikle β-adrenoreseptörlerle çalışmıştır). Ve şimdi, on yıllık monoton deneylerden sonra, 1980'de araştırmacılar, elde edilen tüm verilerle tutarlı G-protein-bağlı reseptörlerin işleyişine dair bir teori geliştirmeyi başardılar. Bu teori (modern anlamda) aşağıdaki gibidir.

Adrenoreseptör hücre zarında yüzer. Membranın iç tarafında, α, β ve γ – üç alt-biriminden oluşan ve guanozin difosfat (GDP) molekülüne bağlı G-proteini zayıf bir şekilde (veya hiç eklenmemiş) bağlanmıştır.Bir adrenalin molekülü dışarıdaki reseptöre oturmuyorsa, kesinlikle huzur içinde ve zararsız davranır.

Fakat, adrenalin ile buluşmak için reseptöre değinir, çünkü karmaşık bir konformasyonel ayarlamayla başlar, G-proteinin ilk güçlü yapışmasına ve daha sonra aktivasyonu ve ayrılmasına neden olur. G-proteininin aktivasyonu, böylesi bir şoktan, guanosin difosfat molekülünün (GDP), guanosin trifosfat molekülü (GTP) ile yer değiştirmesi ve iki parçaya ayrılmasıdır – GTP'ye bağlı a-alt birimi tek yönde yüzer ve birbirine bağlanır. ve γ – diğerine. Biz, ligand ile bağlantılı olarak, reseptör molekülünün başlangıçta G-proteinini kendine çekeceğini söyleyebiliriz ve daha sonra bu proteinin parçalara düşmesi için uzaklara doğru harekete geçtiğini söyleyebiliriz.

Proteinin elde edilen iki kısmı, belirli moleküllerle (bu tür moleküllerin bir çok türü ve ikincil arabulucular olarak adlandırılır) karşılaşmışlardır, aktivasyonlarına neden olurlar (ya da tam tersine, deaktivasyon, mediyatörün türüne bağlıdır), ki bu da bir ya da bir başka diziye yol açar. genel olarak metabolizmayı ve hücre kaderini değiştiren reaksiyonlar. Α-altbirim ağırlıklı olarak bu oyunlarda oynar, fakat βγ dimer için belirli bir aktivite de gösterilir.Dolayısıyla, bir küçük molekülün bir küçük reseptöre bağlanması dev hücre yeniden düzenlemelerine neden olabilir.

Dahası, bu sistemin ne kadar esnek olduğuna dikkat edin: hangi ikincil arabulucu sıcak elin altına girdiğine bağlı olarak (ya da nedir?) Proteinin karşılık gelen kısmından, hücre içindeki kaskadlar tamamen farklı olabilir.

Evet, ama G-protein alt birimleri ile ne olacak? Onlar yavaş yavaş "hayata" gelirler. Α alt birimi er ya da geç GTP'yi GDP'ye hidrolize eder; Onun aktivitesini "kapatır" ve βγ-dimer ile "koyar" ve onunla yeniden bir araya getirir. Bundan sonra, inaktif, GSYİH ile ilişkili tüm G-proteini, yeterli bir çekiciliğe sahip olduğu ve ona bağlandığı bazı reseptörlere doğru yüzer. Kural olarak, bu reseptör zaten bir ligand tarafından aktive edilir (G-proteini bunun için en yüksek afiniteye sahiptir) ve tüm hikaye tekrar tekrar eder.

Büyük bir teoriydi. Sadece adrenalin reseptörünün çalışmasını açıklamasına rağmen, çok fazla oldu. Ama şu anki Nobel keşfinin sadece yarısıydı. İkinci yarısı hala devam ediyordu.

Şek. 1. Trigeminal kompleks teorisinin şeması. Www.nobelprize.org'dan görüntü

Lefkowitz'in bu teoriyi (“trigeminal kompleks teorisi” olarak adlandırılır) öne sürdüğü zaman, Brian Kobilka adlı genç bir postdoc laboratuvara geldi. Lefkowitz, çalışanlarına, bu proteini büyük miktarlarda elde etmek için adrenoreceptoru kodlayan geni bulmak, yapısında nasıl olması gerektiğini anlayabilmek ve ligand'a nasıl bağlandığını anlayabilmek, böylece G-proteinini tekmelemek için iddialı bir görev başlattı. ve genel olarak – neden zar içinde yüzer.

Bu görev sadece iddialı değil – o zaman bunu çözmek neredeyse imkansızdı. Bütün devasa genomda tek bir gen bulmak, samanlıkta iğne bulmaktan daha zordu. Eğer bu görev Brian Kobilka tarafından alınmadıysa da, bir başkası tarafından, muhtemelen çözülmeyecekti.

Ancak Kobilka olağanüstü inat, sabır ve ustalık ile ayırt edildi – okuyucu bunu hala doğrulayabilecektir. O (Lefkowitz laboratuvarından diğer çalışanlarla birlikte) bu reseptörleri büyük miktarlarda izole etmeyi öğrenmiş, amino asit dizisini parçalarda deşifre etmiş ve bu diziye dayanarak bütün bir geni parçalara ayırmış ve klonlayabilmiştir.Artık bilim adamları β-adrenoreseptör geninin nükleotit sekansına sahipti ve ayrıca bu proteini klonlama yoluyla sınırsız miktarda alabilirlerdi.

Ve bu proteinin yedi transmembran alana sahip olduğu ortaya çıktı.

Yedi Etki Alanı! Yedi! – Tamamen farklı olduğu gibi, β-adrenoreseptöre kesinlikle benzemez, rhodopsin reseptörünün ışığına tepki göstermez. Müthiş bir şey demek olabilir. Bu, bu iki reseptörün operasyon mekanizmasının aynı olduğu ve trigeminal kompleksin modeli ile tarif edildiği anlamına gelebilir.

Şek. 2. Ligand ve G-proteinine bağlanma sırasında β-adrenoreseptörün görüntüsü. Www.nobelprize.org adresinden

Bu atılımın bilim için ne anlama geldiğini bile tanımlamak zordur. Sadece β-adrenoreseptör ve rodopsin değil, aynı zamanda byaklaşıko zaman bilinen diğer reseptörlerin çoğu. (Şimdi, bu türden yaklaşık bin reseptör bilinir; hücreler arasındaki iletişimlere aracılık ederler; ayrıca gördük, duydukları, kokladıkları, hissettikleri ve tattıkları için teşekkür ederiz.) Hücrelerin çevresel değişikliklere olan tepkilerinde olağanüstü esnekliği hemen anlaşıldı: aynı reseptör aynı ligana bağlı,Hücre içinde hangi G-protein alt birimlerinin sitoplazmada yüzdüğü (bu alt birimlerin birçok varyasyonu vardır), hangi ikincil aracıların bulunduğu, vb. bağlı olarak hücrede tamamen farklı reaksiyonlara neden olabilir. Bu reseptörlere araştırma ve tıbbi amaçlarla maruz kalmaya yönelik acil ihtimaller hemen açıldı (şu anda üretilen ilaçların neredeyse yarısının bu reseptörleri bir şekilde etkilediğini söylemek yeterlidir). Ve bu reseptörleri bir kez daha araştırmak istedim.

Ve burada Brian Kobilka yine büyük başarılar elde etti. Lefkowitz laboratuvarından ayrıldı ve Stanford Üniversitesi'nde çalışmaya gitti. Ve orada, yirmi yıldan uzun bir süredir, ligandıyla ilişkili olduğu anda bir β-adrenoreseptör kristalogramı elde etmeye çalıştı. Tüm ancak Kobilka için, bu görev çözümsüz olacaktır. Gerçek şu ki kristalogramların elde edilmesi teknolojisi sadece suda çözünür proteinler için iyi gelişmiştir. Β-adrenoreseptör yağda çözünürdür – fosfolipid membran içinde yüzmelidir. Kobilka, kesinlikle çarpıcı teknikleri kullandı ve nihayet geçen sene hedefine ulaştı: Çalışan bir adrenoreseptör görüntüsünü elde etti.


Like this post? Please share to your friends:
Bir cevap yazın

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: