Mutasyona uğramış insanlık: genomik çağın 15 yılındaki mutasyonlarımız hakkında öğrendiklerimiz • Alexander Markov • “Elementler” konulu bilim haberleri • Genetik, Tıp, Evrim

Mutasyonlu insanlık: 15 yıllık genomik çağda mutasyonlarımız hakkında öğrendiklerimiz

Şek. 1. Farklı organizmalarda mutagenez oranı. Dikey eksen – Nükleotid sübstitüsyonlarının oranı (jenerasyon başına milyar baz çift), yatay – Genomun büyüklüğü (milyonlarca baz çifti). Sol grafik – virüsler ve prokaryotlar sağ – ökaryotlar (sağ grafik ayrıca bakteri ve arkea için ortalama değerleri gösterir). Kırmızı çizgi Bir kuşak başına gen başına bir mutasyona eşit mutagenez seviyesine karşılık gelir. Virüslerde ve prokaryotlarda, genom ne kadar büyükse, mutajenez oranı o kadar düşük olurken ökaryotlarda ters bir ilişki gözlenir. Ayrıca memelilerin, nesiller boyu gen başına çok yüksek mutasyonlarla karakterize oldukları da görülmektedir. Eubacteria – bakteri, Archaea – archaea, Çift iplikli DNA virüsleri, Tek iplikli DNA virüsleri – çift ve tek iplikli DNA içeren virüsler, RNA virüsleri – RNA içeren virüsler, Memeliler – memeliler, Omurgasızlar – omurgasızlar, Bitki – bitki, Tek hücreli ökaryotlar – tek hücreli ökaryotlar. Makale: Lynch M., 2010. Mutasyon oranının evrimi // Genetikteki eğilimler. V. 26. S. 345-352 (değişikliklerle)

İnsan genomunun ilk kaba okumasından bu yana geçen 15 yılda, genlerimizde sürekli olarak ortaya çıkan mutasyonlarla ilgili bilgilerimiz birçok kez artmıştır ve bunları çalışmak için yöntemler çok daha verimli ve çeşitli hale gelmiştir. Amerikan genetikçilerinin dergide yayınlanan bir makalesinde bilimMutasyon sürecinin çalışmasını özetlemektedir. Homo sapiens ilk on yılda ve "genomik çağın" yarısında.

Mutajenez en temel biyolojik olaylardan biridir. İstisnasız tüm canlılar mutasyona tabidir. DNA nükleotit sekansındaki rastgele değişiklikler hem DNA moleküllerinin replikasyon (reprodüksiyonu) sırasında hem de replikasyon olayları arasındaki aralıklarda (örneğin, ultraviyole radyasyon ve diğer mutajenlerin etkisi altında) meydana gelir. Mutasyonların çoğu, özel DNA onarım (onarım) sistemleri tarafından derhal düzeltilir, ancak en karmaşık ve mükemmel onarım sistemleri bile yüzde yüz koruma sağlamaz.

Mutagenez oranı farklı organizmalarda çok farklıdır, ancak virüslerden insanlara kadar hiçbir canlı – sıfır değildir. Bu gerçek önemsiz gibi görünebilir, ancak aslında bir açıklama gerektirir ve işte bu yüzden.

Kural olarak, nötr olmayan (etkileyen spor) mutasyonlar arasında yararlı olandan çok daha zararlıdır. Bu tamamen olasılıksal nedenlerden dolayı gerçekleşir (bkz. Anna Karenina İlkesi). Sonuç olarak, mutagenez oranı ne kadar düşükse, diğer şeylerle eşit olduğunda, belirli bir organizmanın torunlarının ortalama zindeliği olacaktır.Bu nedenle, seçim, görünecektir, her zaman mutagenez oranını azaltmaya yardımcı olmalıdır: onun eylemi altında, daha doğru çoğaltma ve onarım sistemleri geliştirilmelidir. Neden bu sistemler kesinlikle yanılmaz hale gelmedi?

Nedeni iki ihtimal. İlk "ekonomik" olarak adlandırılabilir. Yüksek hassasiyetli replikasyon ve onarım sistemleri büyük olasılıkla çok pahalı olacaktır: hantal, enerji yoğun, onların çalışmaları çoğalmayı yavaşlatacak veya başka zararlı yan etkilere sahip olacaktır. Ayrıca, bu sistemler ne kadar hassas çalışırsa, seçim baskısı onların daha da iyileştirilmesi için daha zayıftır.

İkinci neden, elbette, yararlı mutasyonların da hayır olduğu ve ortaya çıktığıdır (bkz. Uyumun ilk aşamaları tahmin edilebilir, daha sonrakiler rastgele, "Unsurlar", 03/03/2015). Bu nedenle, orta mutasyona uğramış organizmaların torunları, her zaman mutasyona uğrayanlardan daha düşük bir kondisyona, zindelik çeşitliliğine ve maksimum önce fitness daha yüksek olacaktır. Bu nedenle, birçok durumda, özellikle ortamdaki değişimlerle birlikte, mutasyona uğrayan organizmaların sadece uzun vadede (binlerce ve milyonlarca yıl) değil, aynı zamanda kısa vadede (bir veya birkaç kuşakın ölçeğinde) açık bir avantajı olacaktır.Bazı organizmalar için, çok yavaş mutasyonun doğrudan zararı deneysel olarak gösterilmiştir (bakınız: Mutant virüsler, hayatta kalma mücadelesinde birbirlerine yardımcı olur, Elements, 12 Aralık 2005).

Bir şekilde veya başka bir şekilde mutasyonlar kaçınılmazdır, aralarında yararlı olanlardan çok daha fazla zararlı vardır ve tüm canlılar buna katlanmak zorundadırlar (ve dahası buna adapte olurlar). Biz insanlar sadece bir istisna değil, aynı zamanda, memelilerin geri kalanı ile birlikte, her canlı için birey başına mutagenez açısından yaşayan canlıların çoğunun ötesindedir (Şekil 1).

genom Homo sapiens İlk yaklaşık 15 yıl önce kaba bir şekilde okundu (bakınız "İnsan Genomu" projesi). Bu noktadan sonra türümüzde mutasyon sürecinin araştırılmasında yeni bir dönem başlamıştır. Dizileme teknolojilerinin hızlı gelişimi ve genomik dizilerin analizi sayesinde, bugün 21. yüzyılın başlangıcında mutasyonların oranı, genom boyunca dağılma şekilleri, çeşitli patolojilerde (kanser dahil) rolleri ve mutagenezimizin diğer özellikleri hakkında çok daha fazla şey biliyoruz. Hem teorik hem de pratik değer.

Derginin son sayısında bilim Bu yanan konu hakkında makaleler yayınladı.Bunların çoğu tıp meseleleri de dahil olmak üzere son derece uzmanlaşmışlar ile ilgilidir, ancak Seattle'daki Washington Üniversitesi'nden genetikçiler tarafından yazılmış bir kişi, 10-15 yıl boyunca mutasyonlarımız hakkında öğrendiklerimizin genel bir özetini vermektedir.

1. Germ hattı mutasyon oranı. Tüm mutasyonlar somatik (somatik, yani gelişimin farklı evrelerindeki cinsel olmayan hücreler) ve germ hücrelerinin genomunu değiştiren ve soyları tarafından miras kalan germline mutasyonları (germline mutasyonları) şeklinde bölünebilir. Tıbbi açıdan bakıldığında, her iki mutasyon türü de son derece önemlidir ve evrimsel olandan, elbette, daha da önemlidir.

İnsanlarda germ hattı mutasyonunun ilk tahminleri genomik çağdan çok önce yapılmış, fakat doğruluğu düşüktür. Bugün bunun için çeşitli yaklaşımlar kullanılmaktadır. Bunlardan biri, yeni ortaya çıkan mutasyonları açık bir fenotipik etki ve yüksek nüfuziyetle (yani, fenotipi değiştiren bu tür mutasyonlar, öncelikle, kesin olarak kesin bir şekilde, ikinci olarak kesin olarak) saymak için pedigitlerin çalışmasıdır. Kural olarak, bu amaçla konjenital patolojilere neden olan mutasyonlar kullanırlar – Mendelyan (Mendel yasalarına göre miras alınan) kalıtsal hastalıklar.Mendel'e göre miras alınırlar, çünkü bunlar tek mutasyonlardan kaynaklanırlar, ve onlarca yüzlerce “risk alelinin” çevresel faktörlerle kombinasyon halinde kurnaz kombinasyonları ile değil. Bu yaklaşıma dayanan yakın tarihli bir çalışmada, insanlarda tek nükleotid sübstitüsyonlarının oranı, kuşak başına 100 milyon baz çift başına 1.28 mutasyon olarak tahmin edildi (1.28 × 10-8 Her kuşak başına nükleotit başına) (M. Lynch, 2010. Oran, moleküler spektrum ve insan mutasyonunun sonuçları). İnsan diploid genomunda yaklaşık 6 milyar baz çifti bulunduğundan, bu, her kuşak başına gen başına 77 yeni mutasyona karşılık gelir.

Başka bir yaklaşım, insan ve diğer primatların genomlarını karşılaştırmaya dayanır. Genomun nötrdeki (seçim etkisinin etkisi altında olmayan) farklılıklarını hesaplayarak, karşılaştırılan türün son ortak atalarının yaşam süresiyle elde edilen sonucu karşılaştırmak mümkündür (paleontolojik verilerden değerlendirilebildiği kadarıyla). Nötr moleküler evrim teorisine göre, türler arasındaki nötr genetik farklılıkların birikmesi ideal olarak sadece nötr mutagenez oranına eşit olmalıdır (her bir kuşak için her jenerasyonda yeni mutasyonlar olduğu kadar çok nesildir).Bu nedenle, sapma zamanını bilerek, mutajenez oranı formül ile hesaplanabilir. m = D/2tnerede D – türler arasındaki nötr farklılıkların sayısı, t – "nesiller geri" deki son ortak atasının ömrü. Formülde iki tanesi, her iki türün birbirinden bağımsız olarak birbirlerinden bağımsız olarak birbirlerinden ayrışmaları sonucunda ortaya çıkmaktadır.

Bununla birlikte, "moleküler saat" in doğru seyrini ihlal eden birçok faktör vardır ve son ortak ataların paleontolojik tarihlendirmesi, onu hafifletmek için her zaman doğru değildir. Bu nedenle, bu yöntemin güvenilirliği düşüktür. Şaşırtıcı olmayan bir şekilde, verdiği sonuçlar biraz farklı. Örneğin, şempanze genomunu okuduktan sonra, mutagenezimizin oranı 2.2 × 10 olarak tahmin edildi.-8 Her bir yeni doğan için jenerasyon başına nükleotid sübstitüsyonları ya da her yenidoğan için 132 yeni mutasyon, kalıtsal hastalıkların analizinin neredeyse iki katı kadardı (Şempanze Dizisi ve Analiz Konsorsiyumu, 2005. Şempanze genomunun başlangıç ​​dizisi ve insan genomu ile karşılaştırılması).

Son yıllarda, tam genom analizinin maliyetinin keskin bir şekilde azalması sayesinde, sadece ebeveynlerin genomlarını çocuklarının genomları ile karşılaştırarak ve yeni mutasyonları sayarak, mutagenez oranını doğrudan hesaplamak mümkün hale gelmiştir. Özellikle paleojenetik verilere dayanarak diğer yaklaşımlar ortaya çıktı.Örneğin, Neandertallerin ve diğer kadim insanların genomlarının okunması, mutajenezin bu genomlardaki "kayıp mutasyonların" sayısına göre tahmin edilmesini mümkün kılmıştır; yani, ortak atadan, on binlerce yıl önce soyu tükenmiş olan çizgi, şimdiki zamanımıza göre birikmiş çizgi ile ne kadar az genetik farklılık gösterir? . Bu ve diğer yeni yöntemler 1.0 × 10 aralığında tahminler veriyor-8 1,2 × 10'a kadar-8 Her yeni doğanda 60-72 yeni mutasyon olan jenerasyon başına nükleotidlerin ikamesidir. Ve bu, görünüşe göre, gerçeğe yakın.

Elbette, bunlar ortalama değerlerdir: bazı kişiler için, yeni mutasyonların sayısı hem daha küçük hem de ortalamadan önemli ölçüde daha yüksek olabilir. Her halükarda, hiç şüphesiz: hepimiz mutantlar muhakkak! Tek bir yeni mutasyonun bin, hatta on bin "yenidoğana" (hücre bölünmeleri) düşebileceği bakteriler veya mayalar gibi her küçük şeyden çok uzaktır (Şekil 1).

Memelilerde, "seçim altında", genomun% 5-10'u kadardır ve diğer her şey daha çok çöptür (politik olarak doğrudur, bunlar hemen hemen tüm mutasyonların nötr olduğu yerlerdir, yani, zindeliği etkilemez ve seçime tabi değildir) ( Bakınız: 29 memelinin genomlarının karşılaştırılması insanın evrimi üzerine ışık tutuyor, “Elementler”, 11/05/2011).Bu nedenle, ortalama yenidoğanın genomundaki 60-70 yeni mutasyondan 3-7 kadarı zararlıdır. Faydalı mutasyonların ortaya çıkma oranı tam olarak bilinmemektedir, ancak ortalama bir insan hakkında konuşurken ihmal edilecek kadar nadirdir.

Her kuşak için her insan için üç ila yedi yeni zararlı mutasyon, endişe verici derecede büyük bir miktardır. Dejenerasyondan, yani genetik yükün sürekli birikmesinden kaçınmak için güçlü temizlik gereklidir (bkz. Genetik yük). Eğer umut, seçim için kötü ise, o zaman sadece yüksek biyoteknolojilere güvenir: genetik mühendisliği, gen terapisi, yapay embriyo seçimi ile in vitro fertilizasyon ve benzerleri (bakınız: Alexey Kondrashov, Nadezhda Markina. Seçimsiz hayat: iyi ya da tehlike?). Bununla birlikte, tartışılan makalede dejenerasyon tehdidi tartışılmamıştır (ancak bu sorun, yazarın yazarları tarafından atıfta bulunulan makalelerde tartışılmaktadır).

Tek nükleotid ikamelerine ek olarak, ilaveler ve çökeltiler (“indels”, Indel), inversiyonlar (180 ° dönüşür) ve farklı uzunluklardaki DNA fragmanlarının kopyaları da vardır. Bu mutasyonlar, tek nükleotit ikamelerinden daha az sıklıkta ortaya çıkar, fakat daha fazla sayıda nükleotidi etkiler ve tabii ki, çeşitli hastalıkların gelişiminin olasılığını da etkiler.Bu zamanın çok doğru olmadığı tahmin edilmektedir ki, her bir kişi ortalama olarak yaklaşık üç yeni küçük (1-20 baz çifti) ekleme ve delesyon ve 0.16 daha büyük (> 20 baz çifti) taşır.

Mutajenez, nüfus büyüklüğü ve doğurganlık oranını bilmek, modern insanlığın genetik polimorfizminin genel ölçeğini kabaca tahmin edebilir. Bu ölçek etkileyicidir: insan nüfusunun son bir neslinin yaşamı boyunca sadece 10'dan fazla yeniden ortaya çıkması gerekir.11 nokta mutasyonları – genomdaki nükleotitlerden çok daha fazlası! Görünüşe göre, olası her nokta mutasyonu (yaşamla bağdaşmayanlar hariç) şu anda gezegende yaşayan en az yüzlerce insanda mevcut. Tabii ki, çok daha az kayıtlı polimorfizm vardır, çünkü genomların evrensel okumasından önce, konu henüz ulaşmamıştır.

2. Genomdaki mutasyonların dağılım şekilleri. Bildiğiniz gibi mutasyonlar rastgele. En azından ilk yaklaşımda. Bununla birlikte, bu, tüm mutasyonların meydana gelme olasılığının kesinlikle aynı olduğu veya mutajenez sürecinin tüm yönleriyle tamamen kaotik olduğu anlamına gelmez. Mutasyonların "rastgeleliği" ile kastedilen, çok özel bir şeydir, yani bir mutasyonun ortaya çıkma olasılığı üzerindeki yararlılığının veya zararlılığının doğrudan etkisinin olmamasıdır.Canlılar, bu koşullarda hangi tür mutasyonların yararlı olacağını hesaplamak için bir mekanizmaya sahip değildir ve bu özel mutasyonu genomlarına dahil ederler. Doğru, yararlı mutasyonların ortaya çıkma olasılığını bir şekilde arttırmayı mümkün kılan mekanizmalar vardır (örneğin, lenfositlerdeki immünoglobulin genlerinin somatik hipermutasyonu, bakınız: Lenfositlerdeki mutajenez, hedeflenen DNA değişikliğinin ve müteakip "yanlış onarımın", Elements, 03.09.2007) sonucudur ve meydana gelme olasılığı zararlıdır. Özellikle, insanlarda mutasyon sıklığının, kromozom replikasyonunun zamansal dizisi ile ilişkili olduğu ortaya çıktı (bkz. Çoğaltma zamanlaması). Diğerlerinden daha erken replike olan bölgelerde, en son tekrarlanan alanlardan daha az mutasyon meydana gelir. Bu avantajlıdır çünkü bir kural olarak, ilk olarak birçok genin bulunduğu replike edilmiş bölgelerdir. Buna göre, bu bölgelerdeki mutasyonlar genellikle zararlıdır. Sonuncusu "çöp" nin hüküm sürdüğü ve bu nedenle çoğu mutasyonun nötr olduğu DNA parçalarıdır.

İnsan genomundaki mutasyonların dağılımındaki en güçlü "önyargı", en sık mutasyona uğramış nükleotidlerin C (sitozinler), ardından G (guanin) nükleotidinin (bakınız CpG bölgesi) olmasıdır.Sitosin genellikle DNA'daki "zayıf link" dir, çünkü spontan deaminasyonun bir sonucu olarak urasile (V) dönüşme eğilimindedir. Bununla birlikte, onarım sistemleri DNA'da urasillerin bulunmadığından emin olmakta ve bu şekilde meydana gelen mutasyonların çoğunu hızla düzeltmektedir.

TG dinükleotitleri, sitosinlerinin çoğunlukla metillendikleri gerçeğiyle ayırt edilir (bkz. DNA metilasyonu). Deaminasyonun bir sonucu olarak, metillenmiş sitosin artık urasile dönüşmez, fakat normalde DNA'nın bir parçası olan “meşru” baz olan timin haline dönüşür. Onarım sistemlerinde böyle bir mutasyonu bulmak çok daha zordur.

Sonuç olarak, TG dinükleotitlerinde sitozin mutasyonunun sıklığı, normdan yaklaşık 10 kat daha yüksektir. Bu, sırayla, amino asit ikamelerinin eşit olmayan oluşumuna yol açar. İnsan proteinlerindeki 20 amino asidin tamamında arginin en “savunmasız” dır. Sonuç olarak, kalıtsal hastalıklara yol açan tüm amino asit sübstitüsyonlarının% 16'sından fazlası arginin replasmanlarıdır (Şekil 2). Görünüşte gizemli olan bu gerçek çok basit bir şekilde açıklanmaktadır. Eğer genetik kodun tablosuna bakarsanız, mutasyona yatkın dinükleotid CH ile başlayan tüm 4 kodonun tam olarak arginin tarafından kodlandığından emin olabilirsiniz.

Şek.2. İnsanlarda amino asit ikamelerinin göreceli sıklığı. Sübstitüsyon sayısı bakımından lider arginin (R) 'dir, çünkü onu kodlayan 6 üçlüden 4'ü dinükleotid TG ile başlar (veriler kalıtsal hastalıklara neden olan 4000 eş anlamlı olmayan mutasyonun bir analizine dayanır). Tartışılan makalede Şekil bilim.

Dinükleotitlerin kodlama sekanslarında TG, kodlayıcı olmayanlara kıyasla kodlama sekanslarının daha yüksek bir mutasyon oranına katkıda bulunan genom için ortalamadan daha büyüktür. Bununla birlikte, kodlama dizilerinin mutasyon sıklığını azaltan, en azından çoğu kez kopyalananlar da vardır. Gerçek şu ki, transkripsiyona uğramış sekanslar daha iyi onarım gerektirmektedir (bakınız Transkripsiyon eşleşmiş tamir). Bu nedenle, kalıtsal mutasyonlar, genom için ortalamadan daha germline hücrelerde aktif olan genlerde daha az görülür.

Mutasyon modelinin, organizmanın diğer belirtileri gibi, mutasyonların, seleksiyonun ve sürüklenmenin etkisi altında gelişebileceği açıktır. Sadece insanlarda ve şempanzelerde değil, farklı insan popülasyonlarında bile biraz farklı olabilir. Ve bu sadece bir teori değil.Bu nedenle, son zamanlarda, 40 ila 80 bin yıl önce, mutasyon modeli, Avrupalıların atalarında, daha sonra Asyalıların atalarından ayrılan değişti. Yani, Avrupalılar, TCT'nin trinükleotidlerindeki mutasyon oranını arttırdı. Bu trinükleotidler daha çok TTC'ye dönüşmeye başladı (5'-TCTs-3 '→ 5'-TTTs-3') (K. Harris, 2015. Son zamanların kanıtları, insan mutasyon oranının popülasyona özel evrimi).

Bu mutasyonların en çok, ultraviyole radyasyonunun etkisi altında cilt hücrelerinde ortaya çıktığı bilinmektedir. Bunlar özellikle melanom hücrelerinin karakteristiğidir. Avrupa'da, evrim sırasında cilt, diğer insan popülasyonlarına kıyasla ultraviyole radyasyon için daha saydamlaşmıştır, bu nedenle deri hücrelerinde bu tür mutasyonlarda bir artış kolaylıkla açıklanmaktadır. Ancak bu mutasyonların tohum hattına nasıl girdiği kesin olarak bilinmemektedir. Varsayımsal olasılıklardan biri, ultraviyole, hem deride hem de germ hücrelerinde, bu tür mutasyonların frekansını, aynı dolaylı yoldan, folik asitin bozulmasına katkıda bulunarak arttırmasıdır. Bu vitaminin eksikliği DNA sentezi sırasında bozulmaya yol açabilir. Her neyse, bu gerçek, insan popülasyonlarındaki mutasyon modelinin gerçekten de evrimsel değişikliklere tabi olduğunu açıkça göstermektedir.

3.Orta yaşlı babalar – kalıtsal mutasyonların ana kaynağı. Bugün, insanların aslanların yeni kalıtsal mutasyonların payını babalardan aldıkları kesin bir şekilde kurulmuştur. Dahası, daha yaşlı olan, spermatozoadaki daha mutasyonlar (bunun nedenleri haberlerde verilmiştir. Şempanzelerde, insanlarda olduğu gibi, yavrulardaki mutasyonların sayısı baba yaşına bağlıdır, Elementy, 06/18/2014). Yeni mutasyonların sayısındaki soyunun değişkenliğinin yaklaşık% 95'i, baba yaşına göre açıklanmaktadır. Daha da kötüsü, eski babaların yukarıda belirtilen mutasyon oranının replikasyon dizisi üzerindeki bağımlılığını düzeltdiği ortaya çıkmıştır. Buna göre, genomun “anlamlı” kısımlarındaki mutasyonların oranı artmaktadır ve bu mutasyonlar arasında zararlı olanların oranı daha yüksektir.

Annenin yaşı ile yumurtalarındaki mutasyon sayısı artmaz, ancak Down sendromu gibi çocuklarda kromozomal bozuklukların ortaya çıkma olasılığı artmaktadır.

Kısacası, gençlerde çocuk sahibi olmak daha iyidir. Gelişmiş ülkelerde babalık ve annelik yaşının artmasına yönelik eğilim, insanlığın genetik dejenerasyon riskini daha da artırmaktadır.

4. Somatik mutasyonlar ve tıbbi önemi. Bir insanın hayatı için, vücudunun hücreleri trilyonlarca kez ayrılır.Her bölüm somatik mutasyon riski ile ilişkilidir ve hatta replikasyonlar arasındaki aralıklarda bile DNA molekülleri zarar görebilir. Hücreleri özellikle yoğun olarak (örneğin, bağırsak epitelyumunda) bölen dokularda, 60 yaşına gelindiğinde, mümkün olan nokta mutasyonlarının hemen hemen her birinin en az bir hücrede bulunması gerekir. Somatik mutasyonların çeşitliliği kalıtsaldan daha yüksektir, çünkü birincisi, seçimle hemen reddedilmemesi için, tek bir hücrenin ömrü ile uyumlu olmak için yeterli iken, ikincisi tüm organizmanın yaşamı ile uyumluluk gerektirir.

Somatik mutasyonlar kalıtsal olmamasına rağmen, tıbbi değerleri çok yüksektir. Çok çeşitli kanser türlerinin gelişmesinde anahtar rol oynadıkları uzun süredir bilinmektedir (bkz. Kanser genlerinin ayrıntılı bir kataloğuna doğru, Elements, 04/06/2015). Son yıllarda, somatik mutasyonların birçok başka hastalığa da neden olduğu açıklığa kavuşmuştur (R. P. Erickson, 2010). Örneğin, genlerdeki somatik mutasyonlar ortaya çıktı. PIK3CA, Akt3 ve mTOR hemimegalenephalus neden olur – aynı zamanda epilepsi gelişme riskini artırır beynin hemisferlerden birinin tek taraflı bir artış ve disfonksiyonu.Mutant hücrelerin nispeten küçük bir oranı korteksin geniş alanlarının işleyişini bozabilir: tüm yarımkürenin işlev bozukluğu olan hastalarda, beyin hücrelerinin sadece% 8 ila 35'i bir mutasyon taşıyabilir. Somatik mutasyonların merkezi sinir sisteminin diğer birçok patolojisinin altında kaldığı görülmektedir (A. Poduri ve ark. 2013, Somatik Mutasyon, Genomik Varyasyon ve Nörolojik Hastalık).

5. Mutasyonların fenotipik etkilerinin anlaşılmasına doğru. Nihai – ve öngörülebilir gelecekte pek elde edilemeyen – insan mutasyonlarını incelemenin amacı, her bir mutasyonun fenotip üzerindeki etkisini gösteren tam bir katalog oluşturmaktır. İdeal olarak, farklı mutasyonların birbirleri üzerindeki etkilerinin karşılıklı etkisini anlamak iyi olacaktır (bkz. Epistasis), ancak bu tür etkileşimlerin tam kataloğu hala çok uzaktır.

Mutasyonların etkileri, moleküler, tıbbi ve evrimsel olarak adlandırılabilecek üç düzeyde incelenmiştir. İlk durumda, bu veya bu mutasyonun bir genin ekspresyonunu veya bir proteinin işlevini nasıl etkilediğini konuşuyoruz. İkincisi – mutasyonun bazı hastalıkların gelişim olasılığını nasıl etkilediği. Üçüncüsü mutasyonların zindelik üzerindeki etkisidir (üreme başarısı). Elbette, bunlar birbiriyle ilişkili şeylerdir, ancak aralarındaki korelasyonlar katı değildir.Örneğin, yaşlılık hastalıklarına neden olan mutasyonların, evrimsel bir bakış açısından “zararlı” olması muhtemel değildir: Üreme başarısını etkilemezler. Bir enzimin işlevinin zayıflaması, bazı çevresel koşullardaki insan sağlığını etkileyebilir, ancak başkalarında tezahür etmeyebilir, vb. Her üç çalışma türü de büyük metodolojik zorluklarla ilişkilidir, bu yüzden şimdilik sadece nispeten az sayıda mutasyon hakkında daha fazla veya daha az ayrıntılı bilgiye sahibiz.

Örneğin, mutasyonların moleküler etkilerinin aydınlatılması son derece özenli bir çalışmadır, ancak in vitro olarak yapılabilir. Sonuç olarak, inanılmaz miktarda kuvvet ve araç harcayarak, bazı proteinler için az ya da çok tam mutasyon fonksiyonel spektrum elde edebilirsiniz. Şek. Şekil 3, farklı amino asit ikamelerinin, düzenleyici protein BRCA1'in ubikuitin-ligaz fonksiyonu (bkz. Ubikuitin ligaz) üzerindeki etkisinin bir çalışmasının sonuçlarını göstermektedir. Bu protein, diğer proteinlere ubikuitin dikişi, DNA onarımını düzenler ve kansere karşı korunmada önemli bir rol oynar.

Şek. 3. Şekil, incelenen protein fragmanının 103 amino asit pozisyonunun her birindeki BRCA1 amino asit ikamelerinin, BRCA1'in ubikuitin ligaz fonksiyonunu nasıl etkilediğini göstermektedir. Amino asit pozisyonları bulunur yatay eksen boyunca ve imzalanmış grafiğin altında. Her pozisyon için farklı renkler Çeşitli ikamelerin etkileri gösterilmiştir. Dikey eksen Araştırmacıların alternatif olarak her pozisyonda orijinal amino asidin yerini aldığı 20 amino asit birikmiştir. Sarı dikdörtgenler işaretli amino asitler "vahşi tip" yani, bu pozisyonda normal, mutant olmayan bir protein olanlardır. Mavi renk fonksiyonun zayıflamasına işaret eder, kırmızı – kazancı normal seviyenin üzerindedir, beyaz – Protein aktivitesinin başlangıç ​​seviyesinin korunması (bkz. sağdaki renk çubuğu; ünite başlangıç ​​durumuna, yani "normal" e karşılık gelir. nihayet, gri renk Bu değiştirme için hiç veri alınmadığını gösterir. Miktarına göre beyaz ve neredeyse beyaz dikdörtgenler Belirli bir proteinin mutasyonlara, yani işlevselliğinde dramatik değişikliklere yol açmayan eşanlamlı olmayan (amino asit sübstitüsyonuna yol açan) mutasyonların spektrumunu yargılamak mümkündür. L. M. Starita ve ark., 2015'den alınan görüntü. BRCA1 RING alan varyantlarının büyük ölçüde paralel fonksiyonel analizi

Bu çalışma, bir yandan ihtişamıyla etkileyicidir, öte yandan, en azından böylesine iddiasız, tek adımlı “uyarlanabilir manzaralar” elde etmek için ne kadar çaba harcamanız gerektiğine dair üzücü düşüncelere yol açar (bkz.Tüm insan proteinleri ve tüm tek olmayan eşanlamlı mutasyonlar için Fitness manzaraları) kombinasyonlarından bahsetmemelidir. Yine de, bu çalışma, genotip ve fenotip arasındaki ilişki hakkındaki ana soruyu yanıtlamak istiyorsak, bu çalışma gereklidir. Böyle bir bilgi olmadan, gelecekte hedeflenen genom düzenlemesi ile zayıflama doğal seçiminin yerini alabilecek, genetik yük birikimini durduracak ve hatta belki de insan doğasını geliştirebilecek teknolojiler geliştiremeyeceğiz.

Kaynak: Jay Shendure ve Joshua M. Akey. Kökenler, belirleyiciler ve insan mutasyonları // bilim. 2015. V. 349. S. 1478-1483.

Ayrıca bakınız:
Şempanzelerde, insanlarda olduğu gibi, yavrulardaki mutasyonların sayısı babaların yaşına bağlıdır, "Elementler", 06/18/2014.

Alexander Markov


Like this post? Please share to your friends:
Bir cevap yazın

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: